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Partie 2/3
Le BCP change l’expression génétique dans la peau lésée
Afin de mieux prédire les voies à travers lesquelles agit le BCP, des analyses de séquençage de l’ARN et transcriptomiques ont été effectuées. La peau de souris a été traitée au BCP ou à l’huile 17 à 18 heures après la lésion. Une analyse transcriptomique de souris sans lésion (groupe NT) a également été effectuée afin de déterminer quels étaient les changements de l’expression génétique provoqués par la lésion elle-même.
Lorsque la comparaison a été faite entre le groupe traité au BCP et le groupe NT, puis entre le groupe traité à l’huile et le groupe NT, les modèles d’expression génétique du groupe BCP et du groupe huile étaient similaires (38 gènes en commun parmi les 50 plus significatifs). Cela suggère que ces gènes en commun pourraient être les gènes modulés lors d’une lésion cutanée.
La comparaison entre le groupe BCP et le groupe huile a montré des différences significatives dans l’expression génétique de ces deux groupes. Le traitement au BCP a, de façon significative, régulé positivement un grand nombre de gènes ; les 50 dont l’expression a le plus changé sont présentés dans le tableau 1. 20 % des gènes régulés positivement codent pour les kératines (Krt) ou les protéines associées à la kératine.
Les gènes Krtap sont exprimés dans les cellules du cortex pilaire, là où a été observée une augmentation du nombre de cellules BrdU+. En plus du rôle probable du BCP dans l’amélioration de la ré-épithélialisation, ce résultat suggère également la possibilité que l’exposition au BCP favoriserait une régénération cutanée ainsi qu’une néogenèse capillaire plus complètes. Les quarante restants sur les 50 principaux gènes régulés positivement codent pour des fonctions dans la migration cellulaire (par exemple Adamts), la détermination du destin cellulaire et la formation des follicules pileux (Bambi, Msx2, Dlx3, Padi1, Hoxc13, S100a). Ces résultats suggèrent globalement que le BCP agit sur la production des cellules souches des follicules pileux et sur la régénération cutanée afin de favoriser la cicatrisation. Suite à l’analyse transcriptomique, un examen a été effectué afin de déterminer si le traitement au BCP influence les gènes marqueurs des cellules souches des follicules pileux. Les marqueurs des bulbes des follicules pileux Gli1, Lgr5, et Sox9 ont été régulés positivement de façon significative dans le groupe BCP.
Le marqueur de l’infundibulum du follicule pileux Lrig1 était également régulé positivement de 40 %. Ces résultats suggèrent que le traitement au BCP peut stimuler la production de cellules souches des follicules pileux.
La phase inflammatoire de la cicatrisation commence immédiatement après la lésion et les niveaux de cytokine pro-inflammatoire ont généralement un pic après 10 ou 20 heures, pour ensuite baisser sur une période de 2 jours. Les neutrophiles sont la source principale de cytokines. Après observation des lésions 17 à 18 heures après la blessure, parmi les cytokines pro-inflammatoires, les gènes IL-1β et IL6 présentaient une régulation négative significative dans le groupe BCP (Tableau 2). On peut en déduire que le traitement au BCP a réduit l’inflammation aiguë après l’excision cutanée . Des études montrent qu’il y a une reprise des cytokines inflammatoires après 3 jours, lorsque les fibroblastes migrent et que de nouveaux tissus de granulation se forment, ce qui suggère que, pendant la phase de « reprise », les cytokines peuvent jouer un rôle dans le remodelage de la plaie. L’expression des cytokines pro-inflammatoires IL-1β et TFNα a été examinée sur du tissu prélevé 4 jours après l’excision. L’expression de IL-1β était particulièrement forte dans le lit de la plaie des souris traitées au BCP. L’expression de IL-1β était 1,7 fois plus élevée et celle de TNFα 2,0 fois plus élevée dans le lit de la plaie du groupe traité au BCP par rapport au groupe traité à l’huile.
L’apoptose est présente au cours de diverses phases de réparation tissulaire et son rôle principal est d’éliminer les cellules indésirables. Si on élimine l’inflammation aiguë immédiatement après la lésion, on peut s’attendre à ce que le taux d’apoptose soit réduit dans le groupe BCP. Lors d’une expérience avec le protocole TUNEL pour détecter les cellules apoptotiques. Les cellules TUNEL+ étaient abondantes dans le lit de la plaie des deux groupes, comparé à la région non lésée. Cependant, le marquage TUNEL était plus intense dans le groupe traité à l’huile (intensité de couleur 2,0 fois supérieure). Dans le groupe BCP, les cellules TUNEL+ étaient présentes au fond de l’épiderme et du derme proches du bord de la plaie. Ces résultats suggèrent que, dans le groupe BCP, les cytokines pro-inflammatoires sont inhibées immédiatement après la blessure, ce qui peut avoir provoqué une réduction de l’apoptose 4 jours après la blessure. Bien que l’expression des cytokines pro-inflammatoires soit inhibée dans le groupe BCP pendant la phase précoce, elle s’exprime davantage que dans le groupe traité à l’huile au jour 4 après l’excision, c’est-à-dire pendant la phase de prolifération cellulaire. Des études plus approfondies seront nécessaires afin de déterminer avec précision les rôles de ces cytokines dans les différences observées pendant la cicatrisation sur les deux groupes.
La différence d’expression du gène CB1 entre les deux groupes n’était pas significative, alors que le gène CB2 était étonnamment régulé négativement dans le groupe BCP, 17 à 18 heures après la lésion cutanée.
De récentes études ont montré que les canaux de potentiel de récepteur transitoire (TRP) sont activés par certains composés phytochimiques. L’expression des gènes liés aux canaux TRP ont montré que TRPM1,TRPM6, TRPV4 et TRPV6 étaient régulés négativement alors que TRPM2 et TRPM3 étaient régulés positivement dans le groupe BCP (Tableau 3). Il est important de noter qu’un nombre croissant d’articles montre le rôle des canaux TRP dans l’initiation de perception de la douleur et de la démangeaison ainsi que dans l’homéostase épidermique et dans la régulation des follicules pileux, ce qui suggère que les canaux TRP agissent comme « récepteurs ionotropiques des cannabinoïdes ». Parmi eux, le TRPV4 montre une régulation positive significative et se superpose avec les canaux TRP présentant un changement significatif après exposition au BCP. Le TRPV4 s’exprime en divers types de cellules, dont les neurones sensoriels, et est considéré canal mécanosensible et osmosensible. Les canaux TRP pourraient donc être impliqués dans l’amélioration de la ré-épithélialisation par BCP.
Le logiciel Ingenuity pathway analysis ® (IPA ® ) a été utilisé avec les résultats de l’expression génétique. Dans la comparaison, les voies de signalisation liées à l’inflammation et au système immunitaire (TREM1) ont été inhibées dans le groupe BCP. Les gènes qui encodent les fonctions de prolifération et migration des cellules (par exemple la voie de signalisation Sonic Hedgehog, la polarité cellulaire planaire, la voie de signalisation du facteur de croissance des fibroblastes et la voie de signalisation des protéines Wnt via la bêta-caténine) ont été activés dans le groupe BCP. Le tableau 4 résume les gènes de ces voies de signalisation dont la régulation positive ou négative a changé de façon significative dans le groupe BCP. Dans chacune de ces voies, certains gènes ont vu leur expression changer considérablement. Ceux-ci pourraient être les gènes principaux influencés par le BCP : hhip, shh et cdc14a dans la voie de signalisation Sonic Hedgehog, fzd5, wnt5a, 10b, 11 dans la voie de signalisation de la polarité cellulaire planaire, fgf22, fgf23 et pik3r3 dans la voie de signalisation du facteur de croissance des fibroblastes, et wnt5a, 10b, 11, wfi1, sox4 et lef1 dans la voie de signalisation des protéines Wnt via la bêta-caténine. Chez l’adulte, la signalisation Hedgehog est impliquée dans l’hémostase épidermique, c’est-à-dire le cycle pilaire et la repousse des poils. GLI1 est exprimé dans le bulbe du follicule pileux et, lorsque Sonic Hedgehog, sécrété par les neurones sensoriels autour du bulbe du follicule pileux, stimule les cellules Gli1+ dans la région supérieure du bulbe, les cellules Gli1+ se convertissent en cellules souches multipotentes qui migrent vers l’épiderme et contribuent à la cicatrisation en devenant des cellules souches épidermiques. La voie de polarité cellulaire planaire est impliquée dans les mouvements collectifs et dirigés des cellules pendant la réparation cutanée de la plaie et coordonne les directions de la migration cellulaire. Des études menées sur des souris transgéniques ont montré que l’un des rôles des voies de signalisation du facteur de croissance des fibroblastes est la prolifération des kératinocytes. Les résultats de l’expression génétique suggèrent ici que l’exposition au BCP active les voies et améliore 1) la conversion des cellules souches du bulbe du follicule pileux en cellules souches épidermiques, 2) la prolifération des cellules kératinocytes, 3) le mouvement coordonné et dirigé des cellules, ce qui peut avoir contribué à une meilleure ré-épithélialisation après exposition au BCP.
Tous les résultats indiqués jusqu’ici se basent sur des expériences conduites sur des souris femelles. Des études précédentes ont montré des différences de morphologie et de physiologie de la peau de souris selon le sexe. Les femelles ont un épiderme 40 % plus épais que les mâles. De plus, les récepteurs des androgènes ont une influence inhibitoire sur la cicatrisation chez les mâles, ce qui peut réduire l’impact du BCP.
Les influences du BCP sur la cicatrisation chez des souris mâles sont similaires à celles sur des souris femelles et les tests (marquage au K14) n’indiquent pas de différences statistiquement significatives dans la ré-épithélialisation entre le groupe BCP et le groupe traité à l’huile chez les mâles. Soit les mâles ont besoin d’une concentration majeure de BCP pour induire un effet, soit le BCP n’influence pas du tout les mâles ; seules des études futures pourront l’établir. Il est reconnu que les stéroïdes sexuels influencent la cicatrisation : les récepteurs des androgènes inhibent la cicatrisation alors que les récepteurs des œstrogènes l’accélèrent. Chez les mâles, la ré-épithélialisation dans le groupe de contrôle est similaire à celle des femelles, ce qui suggère que les hormones sexuelles n’ont pas inhibé la ré-épithélialisation chez les mâles.
Partie 1/3
Première partie : Béta-caryophyllène et cicatrisation, prolifération et migration cellulaire
Deuxième partie : Expression génétique et rôle du sexe
Troisième partie : Récepteurs olfactifs et impacts synergétiques.
Les odeurs provenant des individus d’une même espèce et de l’environnement influencent le comportement et le statut physiologique de nombreux animaux. L’importance des stimuli olfactifs chez l’espèce humaine a tendance à être sous-estimée. Cependant, depuis bien longtemps l’homme a utilisé des substances odorantes pour soigner ou altérer certaines conditions physiologiques. Divers extraits de plantes et d’épices ont été utilisés pour réduire le stress et la douleur et favoriser la guérison de blessures ou de maladies. Malgré cela, et bien que de plus en plus de scientifiques testent les diverses structures et substructures moléculaires biologiquement actives des produits naturels, il y a encore beaucoup à faire pour examiner les influences de ces extraits et mieux comprendre leurs mécanismes.
Lorsqu’on utilise des huiles essentielles à la place d’un composant chimique seul, il est ardu d’en examiner les mécanismes d’action à cause des grandes variations de pourcentage de chaque composant qui dépendent des méthodes d’extraction, des zones de prélèvement, des différences d’altitude, des saisons de récolte et de la partie de la plante qui a été prélevée. Il est par conséquent important d’utiliser des composants chimiquement purs ou des extraits chimiquement définis, tel qu’il a été décrit dans de récentes études. Ceci permet de tester les rôles des substances individuelles et d’en obtenir des aspects mécanistiques clairs.
e plus, la voie d’administration peut altérer l’efficacité des odorants. Les odorants des plantes sont souvent appelés arômes, ce qui suggère que la voie empruntée est celle du système olfactif. Cependant, les routes à travers lesquelles les substances chimiques odorantes peuvent créer un effet sont nombreuses. Tout d’abord, les récepteurs olfactifs sont exprimés aussi bien dans les neurones olfactifs que dans les tissus non-olfactifs tels que la peau et les organes circulatoires. De plus, certains odorants activent aussi bien les récepteurs olfactifs que non-olfactifs. Le béta-caryophyllène (BCP) est l’un d’entre eux. La façon dont les odorants tels que le BCP agissent sur les différentes classes de récepteurs est importante pour un usage efficace.
Le récepteur de CB2 est exprimé dans les cellules neuronales, les tissus du système immunitaire, les follicules pileux, les glandes sébacées, les couches dermo-musculaires et les cellules musculaires lisses vasculaires de la peau intacte. L’activation de CB2 par le GP1a, agoniste sélectif de CB2, favorise la ré-épithélialisation pendant la cicatrisation. L’huile essentielle de Copaifera paupera, qui contient le BCP, favorise, elle aussi, la cicatrisation, bien qu’il ne soit pas clair si le BCP a un rôle direct ou indirect ni si la cicatrisation est favorisée par le récepteur de CB2. Au cours de ce projet, on a examiné si le BCP était à même de favoriser la ré-épithélialisation et, si c’est le cas, si le système olfactif était impliqué dans ce processus.
La cicatrisation implique une série de processus cellulaires et biochimiques concomitants qui restaurent l’intégrité des tissus lésés. En règle générale, la cicatrisation comporte quatre phases qui durent de quelques minutes à quelques semaines : l’hémostase, l’inflammation, la prolifération et migration cellulaires et la maturation cicatricielle. Après des tests sur des souris, il a été constaté que l’exposition au BCP (50 mg/kgbw dilué dans de l’huile d’olive) sur une plaie profonde influençait la prolifération cellulaire et la ré-épithélialisation. Le marquage par immunofluorescence de la kératine 14 (K14) a révélé que la plaie traitée au BCP présentait une distance de migration supérieure des kératinocytes de la peau intacte proche de la plaie vers le centre de la plaie, par rapport aux plaies de contrôle non traitées au BCP (application d’huile d’olive seule), ce qui indique une meilleure ré-épithélialisation. Le marquage du PCNA (proliferating cell nuclear antigen) indique que de nombreuses cellules proliféraient sur les bords des plaies traitées au BCP et non traitées. Dans les plaies traitées au BCP, le PCNA et les fibroblastes sont concentrés dans le derme réticulaire (partie inférieure du derme). Les fibroblastes du derme réticulaire migrent dans le lit de la plaie et forment une matrice extracellulaire de tissu de granulation. Les résultats sur la K14 et le PCNA montrent que les plaies traitées au BCP présentent une meilleure ré-épithélialisation et prolifération cellulaire.
Il existe un autre marqueur de la ré-épithélialisation : l’expression de la profilaggrine, un marqueur de différentiation de la peau. La profilaggrine est exprimée dans la couche supérieur de l’épiderme (stratum corneum) et agit comme barrière cutanée, protégeant le corps des pertes d’eau et des agents pathogènes exogènes. Dans les plaies traitées au BCP, le taux de stratum corneum différencié dans l’épiderme envahissant était plus ample et l’expansion à partir des bords de la plaie était plus longue par rapport aux plaies non traitées.
Les œstrogènes sont réputés pour accélérer le processus de cicatrisation. Ici les récepteurs alpha des œstrogènes alpha après exposition au BCP étaient fortement présents dans les fibroblastes dermiques des plaies traitées au BCP et des plaies non traitées.
Les facteurs de croissance A et B dérivés des plaquettes (PDGF) sont exprimés dans les fibroblastes et les kératinocytes. Les récepteurs des PDGF sont exprimés dans les fibroblastes, dans les cellules musculaires lisses, dans les cellules épithéliales et les macrophages, et leur expression augmente en présence d’inflammation. Dans le processus de cicatrisation, les PDGF stimulent la mitogénèse et la chimiotaxie des fibroblastes, des cellules musculaires lisses, des neutrophiles et des macrophages ainsi que la production de fibronectine, de collagène, de protéoglycanes et d’acide hyaluronique. Le récepteur α des PDGF a également un rôle dans la matrice extracellulaire ainsi que dans la production du facteur de croissance des hépatocytes dans les fibroblastes pour le remodelage du tissu connectif. Le marquage par immunofluorescence du récepteur α des PDGF montre qu’il est fortement exprimé dans l’épiderme et dans les bords de la plaie traitée au BCP. Dans les tissus non traités, le récepteur α des PDGF est fortement exprimé uniquement sur les bords de la plaie. La vimentine, qui joue un rôle dans la prolifération des fibroblastes et dans la différenciation des kératinocytes, est fortement exprimée sur le bord des plaies traitées et non traitées au BCP. Ces résultats suggèrent que le BCP a un impact principalement sur l’invasion de l’épiderme et la différenciation des kératinocytes, résultant en une meilleure ré-épithélialisation de la région lésée.
Afin de déterminer la localisation et le taux de prolifération cellulaire dans les tissus lésés, du BrdU (5-bromo-2’-deoxyuridine) a été injecté deux fois toutes les deux heures et des prélèvements ont été effectués sur les tissus deux heures après la seconde injection. Dans les plaies traitées au BCP, un nombre significativement supérieur de cellules BrdU+ a été trouvé sur le stratum basale de l’épiderme interfolliculaire et des follicules pileux, ainsi que dans le derme papillaire. Dans les deux types de plaies, celles traitées au BCP et celles de contrôle, les cellules BrdU+ étaient nombreuses sur les bords et dans le lit de la plaie. Des études précédentes ont montré que la prolifération a lieu dans un pôle prolifératif qui s’étend de 2 mm à l’extérieur du bord de la plaie jusqu’à 3 mm du bord. Il a ici été observé que la prolifération cellulaire chez les souris de contrôle a eu lieu principalement sur le bord de la plaie et dans le stratum basale de l’épiderme interfolliculaire. Au contraire, les plaies traitées au BCP présentaient une plus haute prolifération cellulaire dans l’épiderme interfolliculaire, dans le derme, dans les follicules pileux et dans le lit de la plaie.
Les cellules souches des follicules pileux contribuent à la ré-épithélialisation en migrant du bulbe pileux vers l’épiderme puis vers le centre de la plaie. Un marquage plus intense des BrdU des follicules pileux dans les plaies traitées au BCP suggère qu’un plus grand nombre de cellules souches des follicules pileux pourrait avoir contribué à en améliorer la ré-épithélialisation.
Si cette meilleure ré-épithélialisation était due à la réduction de l’inflammation et à une transition précoce à la phase de prolifération/migration cellulaires, alors le BCP ne devrait pas influencer des cellules de culture. Afin de tester cette hypothèse, des clichés ont été pris à intervalles réguliers pendant 7 heures pour énumérer la division cellulaire, et ce, à différentes concentrations de BCP. Un pic de prolifération cellulaire est visible à 26 μM de BCP et diminue à mesure que la concentration augmente, ce qui suggère que le traitement au BCP agit sur la prolifération cellulaire et la ré-épithélialisation plutôt que sur la suppression de l’inflammation.
Aucune augmentation de la migration cellulaire provoquée par le BCP n’avait jamais été reportée auparavant. Afin de déterminer si l’exposition au BCP peut stimuler la migration cellulaire, des analyses in vitro sur des scratch tests ainsi que des analyses chimiotactiques ont été effectuées. Des cultures de kératinocytes et de fibroblastes primaires de souris C57BL/6 exposées pendant 24 heures au BCP (dilué avec du DMSO) ont montré des réponses chimiotactiques supérieures par rapport aux souris de contrôle (nombre de fibroblastes 2,1 fois supérieur et nombre de kératinocytes 2,5 fois supérieur). Cependant, l’exposition au BCP n’a pas stimulé de réponse chimiotactique dans les fibroblastes isolés de souris knock-out en CB2 (nombre de cellules 1,2 fois supérieur). Ces résultats suggèrent que l’activation des CB2 pourrait conduire à une augmentation des réponses chimiotactiques.
Dans l’analyse chimiotactique ci-dessus, il est montré que les cellules présentent des réponses chimiotactiques vers le BCP. Des scratch tests ont ensuite été effectués afin de déterminer si l’exposition au BCP stimulait ces réponses chimiotactiques afin de repeupler les boîtes de Petri. Après avoir atteint la confluence, le milieu de culture a été remplacé par un milieu contenant du BCP (23μM/10 μL DMSO/10 mL de milieu de culture) ou du DMSO (10 μL/10mL de milieu de culture). L’exposition au BCP a augmenté la migration cellulaire dans la région du scratch test (39,2 % de réduction en largeur en 6 heures) par rapport au milieu de contrôle (6,7 % de réduction en largeur en 6 heures). Les cellules provenant des souris knock-out en CB2 exposées au BCP ont également montré un taux comparable de repopulation des zones vides (34,0 % de réduction en largeur en 6 heures). Ces résultats suggèrent que le BCP est capable de stimuler la migration cellulaire, mais non à travers la voie des CB2.
Cette étude a débuté avec l’hypothèse que le BCP aurait un impact positif sur le processus de cicatrisation en activant la signalisation au moyen des CB2. Alors que le BCP favorise effectivement la ré-épithélialisation, les résultats relatifs à la migration cellulaire montrent que les effets du BCP sur la ré-épithélialisation pourrait être plus complexes que par activation des CB2. L’analyse des effets des antagonistes et des agonistes des CB2 sur la ré-épithélialisation a donc été effectuée. De l’AM630, un antagoniste des CB2, a été injecté chaque jour 20 minutes avant l’application quotidienne de BCP ; le JWH133, agoniste des CB2, a été appliqué localement à la place du BCP afin d’établir s’il générait un impact similaire à celui du BCP. Les tissus du groupe traité au BCP et du groupe non traité, du groupe traité à l’AMP630+BCP et de celui traité au JWH133 ont été prélevés au jour post-opératoire 5. Les sections ont été marquées à l’anticorps K14 et la distance de migration à partir du bord de la plaie a été mesurée. Comme il avait été observé précédemment, les applications locales de BCP avaient favorisé la ré-épithélialisation. Le JWH133, agoniste des CB2, avait favorisé de façon significative la ré-épithélialisation par rapport au groupe de contrôle. Lorsque l’AM630, agoniste des CB2, a été injecté quotidiennement aux souris traitées au BCP, les résultats n’étaient pas clairs. La ré-épithélialisation n’était pas statistiquement différente de celle du groupe de contrôle, mais la variation était large et tendait à la différence (P = 0,071). Ces résultats suggèrent qu’il pourrait exister d’autres voies impliquées dans l’amélioration de la ré-épithélialisation des plaies par le BCP.
Partie 3/3
Cas cliniques comme études expérimentales ont démontré que les cicatrices hypertrophiques (CH) étaient dues à une cicatrisation retardée. Une inflammation persistante de la peau lésée peut porter à la formation d’une CH et la thérapie anti-inflammatoire sera donc une stratégie efficace. L’interleukine 10 (IL-10) est considérée comme déterminante dans la formation de cicatrice de par ses actions régulatoires contre le recrutement et la différenciation de cellules inflammatoires. L’IL-10 a également des effets antifibrotiques de par l’activation d’une interaction entre les voies de signalisation PI3K/AKT et Janus kinase/transducteurs de signaux et activateurs de transcription 3 (JAK/STAT3) dans les fibroblastes stimulés par le TGFβ-1. C’est pourquoi l’IL-10 régule négativement l’expression du collagène dans les fibroblastes, conduisant ainsi à une atténuation de la fibrose.
Le gène 6 stimulé par le facteur de nécrose tumorale alpha (TSG-6) a été identifié dans de l’ADN complémentaire préparé à partir de fibroblastes traités par le TNF. Il appartient à la famille des protéines qui lient l’acide hyaluronique. TSG-6 inhibe l’expression des cytokines inflammatoires, parmi lesquelles l’IL-6, l’IL-1β et le TNF-α, et réduit l’angiogenèse, ce qui provoque l’apoptose de fibroblastes. TSG-6 est une protéine au double effet anti-inflammatoire et pro-apoptose ; par conséquent, l’injection de TSG-6 dans le tissu cicatriciel pourrait être efficace afin de réduire le dépôt de collagène.
Les tissus des CH contiennent plus de microvaisseaux que le derme normal. Diverses recherches expérimentales ont été conduites sur l’efficacité de la thérapie anti-angiogénique pour réduire la formation de tissu anormal. Certaines études sur des souris décrivent qu’un anticorps monoclonal anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) a inhibé avec succès, non seulement l’angiogenèse dans le tissu cicatriciel, mais également la production de MEC à partir de fibroblastes.
L’acide usnique est un composant actif présent principalement dans les lichens. Des études antérieures utilisant comme modèle animal des oreilles de lapins ont révélé que l’acide usnique atténuait la formation de CH ; ces effets ont été associés à la suppression de la voie de signalisation induite par le récepteur 2 du VEGF. Des investigations réalisées in vitro suggèrent que l’acide usnique supprime la prolifération, la migration et la formation des tubes des cellules endothéliales. En se basant sur ces principes, la thérapie anti-angiogenèse pourrait constituer une approche efficace et réalisable.
Une option relativement nouvelle dans la prévention des CH est l’autogreffe de graisse qui produit des améliorations partielles mais significatives du tissu cicatriciel anormal. Klinger et al. font rapport d’une évaluation clinique au moyen de l’Échelle d’évaluation des cicatrices patient et observateur (EECPO) et de mesures à l’aide d’un duromètre sur 20 patients présentant des CH. L’essai clinique a révélé que les régions traitées par autogreffe de cellules adipeuses s’étaient réduites de façon significative. Un rapport de Bruno et al. fait part d’un total de 93 cicatrices par brûlure évaluées par évaluation histologique. Dans l’étude, de nettes améliorations ont été observées 3 mois après la transplantation autologue de graisse. Ce mécanisme est encore en cours d’analyse, mais les cellules souches du tissu adipeux pourraient avoir un rôle dans ces améliorations histologiques et cliniques.
De nombreuses études ont montré que le tissu adipeux est composé de différents types de cellules, y compris les adipocytes, les cellules immunitaires et les cellules souches dérivées du tissu adipeux, et que celles-ci conservent leur potentiel de différenciation. Les cellules souches dérivées du tissu adipeux sont nombreuses dans les tissus adipeux et peuvent être facilement acquises, séparées et cultivées, raison pour laquelle elles sont aujourd’hui amplement analysées quant à leur capacité à favoriser la cicatrisation. De plus, ces cellules souches dérivées du tissu adipeux exercent une fonction régulatrice de l’inflammation en sécrétant diverses substances bioactives ; elles sont également supposées inhiber la formation de cicatrices anormales. Qui plus est, sur la base de modèles animaux de cicatrisation, la transplantation de ces cellules souches dérivées du tissu adipeux dans le tissu cicatriciel peut être efficace pour inhiber la prolifération des fibroblastes et leur transformation en myofibroblastes en réduisant le monoxyde d’azote (NO). Une étude des cicatrices sur des modèles d’oreilles de lapin démontrent que le niveau des protéines p53 était plus élevé dans les tissus des CH que dans les tissus cicatriciels normaux. Selon des rapports précédents, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) avec une invalidation génique de p53 perdent leur capacité à réduire la prolifération des fibroblastes à travers l’augmentation de la production de NO. Ces résultats suggèrent que les effets des CSM dépendent des voies liées à p53.
En outre, on a récemment déterminé le rôle que jouent les cellules souches dérivées du tissu adipeux dans la prévention et le traitement des cicatrices pathologiques. Un test d’immunofluorescence a révélé que les cellules souches dérivées du tissu adipeux peuvent inhiber l’expression de l’α-SMA (actine alpha des muscles lisses) et favoriser l’expression du gène DCN. Le gène DCN est un complexe extracellulaire de petites molécules synthétisé par les fibroblastes. Il peut se lier à TGFβ1 pour réduire son activité ainsi que la formation de fibrose. La thérapie liée au gène DCN est également prévue dans la prévention et le traitement d’une formation cicatricielle excessive.
Les traitements visant des cibles moléculaires, parmi lesquelles les cytokines, représenteront les options futures dans la prévention et le traitement des CH. Récemment, des médicaments visant à bloquer la voie de signalisation spécifique ont été utilisés dans des situations cliniques. Par exemple, un inhibiteur de JAK a été appliqué en traitement topique d’une dermatite atopique. Ce traitement topique est préférable étant donné les effets secondaires. Il est possible à ce stade de fournir des stratégies afin de prévenir la formation de CH. Des études plus fondamentales et des essais cliniques, y compris des thérapies combinées, sont nécessaires afin d’investiguer sur les mécanismes de la formation de CH et de la prévenir.
Pendant des décennies, on a utilisé des modèles animaux de CH pour révéler la pathophysiologie des cicatrices et tester de nouvelles thérapies. Parmi ces modèles, les oreilles de lapin, les cochons blancs et les souris nues. La principale limitation de ces modèles était l’incapacité de reproduire le processus normal du développement de CH. La cicatrisation aberrante, dont font partie les CH, est spécifique aux humains. Les animaux de laboratoire ont, sous le derme, une couche fibromusculaire considérée comme la principale différence pathologique avec les humains. Par conséquent, dans les modèles animaux, guérir d’une blessure dépend de la contraction de la plaie plutôt que de la ré-épithélialisation. Les oreilles de lapin sont un modèle bien établi pour les CH et ce modèle est amplement utilisé pour les investigations. Cependant, la physiologie et le système immunitaire de la peau de lapin sont très différents de ceux des humains. De plus, la prédisposition génétique, qui joue un rôle important dans la formation des CH chez l’homme, n’a pas été prise ne compte avec le modèle animal d’oreille de lapin.
L’accélération du processus de cicatrisation peut réduire l’incidence de formation de CH, il est donc important d’intervenir au premier stade de cicatrisation avec une gestion correcte. Cet article présente quelques-unes des stratégies possibles basées sur des preuves moléculaires afin de prévenir la formation de CH suite à une cicatrisation. Il sera nécessaire d’effectuer d’autres études qui révèleront les mécanismes sous-jacents de la cicatrisation et de la formation de CH afin de fournir de nouvelles options de traitement pour la gestion de la cicatrisation aberrante.
Partie 2/3
La thérapie par pression est considérée le principal traitement non invasif pour les CH. Cette thérapie est amplement utilisée dans le monde entier et son efficacité est établie. L’application de pression permet d’obtenir des cicatrices plus petites, une contraction moindre et une surface plus
lisse. On estime que ces résultats sont dus à la restriction du flux sanguin vers les tissus cicatriciels, ce qui entraîne un apport moindre en oxygène, en nutriments et en cytokines impliquées dans la réponse inflammatoire. L’ischémie induit l’enflement mitochondrial et la vacuolisation, ce qui cause aux fibroblastes de réduire leur capacité à synthétiser la MEC. De plus, l’environnement hypoxique induit la libération de prostaglandine E2 et augmente l’expression de la collagénase, ce qui conduit à une dégénérescence des fibres de collagène. En bref, il est possible que l’application de pression dans la phase précoce de la formation d’une CH contribue à réguler la néovascularisation et à réduire l’inflammation dans la zone concernée. Une étude précédente suggérait que la thérapie par pression était plus efficace si effectuée dans les deux mois qui suivent la lésion. Les auteurs recommandent que la pression soit maintenue entre 20 et 30 mmHg, ce qui est supérieur à la pression capillaire. Des pressions supérieures à 30–40 mmHg peuvent provoquer de graves effets indésirables, y compris la macération ou la paresthésie dans la zone concernée.
Les traitements à base de silicone permettent de restaurer la fonction barrière du stratum corneum et de réduire la perte d’eau transépidermique (TEWL). En présence d’une plaie profonde, cette fonction est interrompue et la TEWL augmente. Il faut plus d’un an avant qu’elle ne redevienne normale. Une étude in vitro a démontré que les niveaux de cytokine mRNA pro inflammatoire augmentent dans les kératinocytes de culture exposés à déshydratation. Ces cytokines influencent la voie de signalisation pour la production de collagène par les fibroblastes. Cependant, des essais et des cas cliniques ont indiqué que les kératinocytes arrêtent de produire des cytokines de 2 à 3 mois après le traitement au gel de silicone. Ce mécanisme d’action n’est pas totalement déterminé, mais il est probable qu’il implique l’occlusion et l’hydratation du stratum corneum et la subséquente signalisation induite par la cytokine des kératinocytes aux fibroblastes dermiques. D’autre part, Phillips et al. indiquent que le traitement des CH avec un hydratant n’a aucun effet sur l’épaisseur de la cicatrice ou l’érythème. En règle générale, ces résultats suggèrent que l’intervention par simple hydratation est insuffisante pour la réduction d’une cicatrice hypertrophique.
L’usage topique de stéroïdes est courant sur les brûlures. Une étude sur des animaux indique que les glucocorticoïdes améliorent la microcirculation cutanée. Chez les souris, les glucocorticoïdes protègent contre l’apoptose des fibroblastes induite par le TNFα. L’application locale d’oxandrolone, un stéroïde anabolisant avec un potentiel de virilisation inférieur à celui la testostérone, a permis une meilleure cicatrisation et une moindre formation de CH dans les oreilles de lapin. L’épiderme est hautement sensible aux lésions et joue un rôle clé pour initier l’inflammation mais aussi
pour la maintenir longtemps après la re-épithélialisation.
Une inflammation prolongée induit la formation de CH et les stéroïdes par application locale sont donc une option favorable. Lors d’une étude clinique, des enfants gravement brûlés (>40 % de la surface totale du corps) ont reçu de l’oxandrolone tous les jours pendant 1 an ; cela a permis une réduction des protéines inflammatoires de la phase aiguë sans hépatotoxicité (effet indésirable de l’usage systémique de l’oxandrolone).
Il existe de multiples preuves qu’une intervention précoce au laser en prévention de formation de CH serait bénéfique aussi bien en ce qui concerne la rapidité de réduction de la cicatrice que l’efficacité de la réponse thérapeutique. Du point de vue clinique, il est amplement accepté que le traitement par laser à colorant pulsé (LCP) réduit la formation de CH principalement en réduisant l’angiogenèse. Il a été rapporté que le LCP favorise la souplesse des cicatrices immatures en détruisant de petits vaisseaux sanguins par photothermolyse. Parmi les autres théories figure une réduction de l’activité cellulaire qui résulte de l’anoxie provoquée par le laser ou la collagénolyse par stimulation laser de la libération de cytokine. L’efficacité sur les CH dépend d’une intervention précoce et la réussite est visible après 2 ou 3 traitements effectués à environ 6 semaines d’intervalle,
dans les six mois qui suivent la lésion. L’effet secondaire le plus courant du LCP est un purpura post intervention qui persiste jusqu’à 7-10 jours. Cependant, les effets secondaires graves du LCP sont peu nombreux. Il serait bon de prendre activement en considération l’intervention précoce par LCP car ce traitement est moins invasif. Récemment, l’utilisation de lasers ablatifs basés sur une approche fractionnée est devenue la nouvelle stratégie pour le traitement des cicatrices. On ne connait pas le mécanisme détaillé par lequel le laser fractionné influence le remodelage cicatriciel, mais le resurfacing ablatif fractionné peut influencer la sécrétion de divers cytokines et facteurs de croissance. Il a été montré que le traitement laser fractionné au CO 2 induit une régression des cicatrices hypertrophiques matures dues à une brûlure en supprimant les dépôts de collagènes types I et II, à travers la réduction de l’expression de TGFβ2, TGFβ3 et du facteur de croissance des fibroblastes de base et l’augmentation de l’expression des métalloprotéases-1 matricielles. Ces facteurs pourraient jouer un rôle important dans la régression des CH matures suite à un traitement laser fractionné au CO2. Rodriguez et al. ont développé un modèle de brûlure cutanée au troisième degré chez des cochons Duroc rouges afin de comparer les effets du laser ablatif fractionné au CO 2 et au grenatyttrium et d’aluminium dopé à l’erbium (Er:YAG) dans le traitement des CH suite à une lésion profonde par brûlure. Dans leurs travaux, les changements moléculaires constatés dans les régions du remodelage dermique indiquent que les métalloprotéases matricielles (MMP)-2, MMP-9 et la décorine (DCN) jouent un rôle significatif dans la régénération tissulaire et expliquent l’amélioration produite par le traitement laser Er:YAG. Il sera nécessaire d’effectuer d’autres études sur les animaux ainsi que des études prospectives afin de déterminer de quelle façon le traitement laser fractionné induit les biosignaux qui inhibent la formation de CH.
Résection et radiation comme thérapie adjuvante Les approches chirurgicales varient selon le type de cicatrice. Dans le cas de chéloïdes, une simple excision chirurgicale mène à une synthèse plus rapide de la nouvelle MEC et produit une cicatrice plus large. De ce fait, on rapporte des taux de récidive élevés allant de 50 à 80 %. La tension mécanique exercée sur la plaie ou sur la cicatrice favorise l’angiogenèse et induit une cicatrisation excessive. Afin de prévenir la récidive de chéloïdes, l’excision chirurgicale avec radiothérapie postopératoire dans les 48 heures est amplement acceptée. Dans une cicatrice établie, les cellules ne prolifèrent plus très rapidement et la MEC est déjà déposée. C’est la raison pour laquelle la radiothérapie seule n’est pas efficace. En revanche, les cellules inflammatoires qui s’infiltrent pendant la cicatrisation initiale d’une plaie chirurgicale sont sensibles aux radiations et amplement éliminées par apoptose. Comme résultat de la réduction inflammatoire, la radiothérapie en traitement adjuvant peut empêcher la mauvaise cicatrisation en contrôlant la prolifération des fibroblastes et en stoppant le cycle cellulaire. Du point de vue clinique, la protection appropriée du tissu environnant est essentielle afin d’éviter une carcinogenèse provoquée par les radiations, ou d’autres effets collatéraux. On utilise principalement les rayons d’électrons qui peuvent atteindre une homogénéité élevée à la profondeur requise sans irradier les structures plus profondes.
À ce stade, une excision extra ou intralésionnelle dans les CH, suivie par une radiothérapie postopératoire précoce, devrait être aussi simple qu’efficace pour empêcher la récidive sur les sites d’excision. Il est cependant nécessaire de disposer de résultats sur le long terme, y compris sur la carcinogenèse, avant de la mettre en œuvre comme intervention médicale fiable.
BTXA est une protéine neurotoxique produite par la bactérie Clostridium botulinum ou espèces affines. Elle a été utilisée pour traiter l’hyperhidrose et la dystonie cervicale. Elle est donc sûre et son efficacité est établie. La BTXA a récemment été utilisée dans le traitement des CH par injection
dans la musculature sous-jacente à la plaie, ce qui a permis d’obtenir des résultats satisfaisants en réduisant la démangeaison et favorisant l’assouplissement de la cicatrice et la réduction des effets de contraction. La différentiation de fibroblastes à myofibroblastes diminue de façon significative après traitement par BTXA des fibroblastes de cicatrices hypertrophiques. La BTXA inhibe efficacement la prolifération des fibroblastes et leur différentiation en myofibroblastes, permettant
ainsi de réguler l’expression du TGFβ1 et des protéines de la MEC.
Bien que la BTXA exerce des effets inhibiteurs sur les « fibroblastes dans les cas de cicatrisation aberrante », elle ne présente aucun effet inhibitoire significatif sur les « fibroblastes dans les cas de cicatrisation normale », même en augmentant sa concentration. La concentration optimale de BTXA
par injection intralésionnelle est à ce jour inconnue et pourrait dépendre de la dimension ou de la gravité de la plaie. On peut en conclure que l’injection de BTXA pour les CH est une approche prometteuse qui mérite approfondissement.
Partie 1/3
Une cicatrice hypertrophique (CH) est une condition cutanée caractérisée par une fibrose excessive avec des fibres de collagène désordonnées dans les fibroblastes de la peau. Une CH se développe habituellement pendant le processus de cicatrisation d’une lésion profonde suite à une brûlure ou une blessure. Cette hypertrophie gêne les fonctions normales et entraîne chez les patients des problèmes physiques, psychologiques et esthétiques. De nombreuses études cliniques indiquent que les taux d’incidence diffèrent selon la cause, de 40 à 94 % dans le cas de plaie chirurgicale et de 30 à 91 % dans le cas de blessure. Dans les pays à revenu faible ou moyen, le taux d’incidence est supérieur et reflète le taux élevé de blessures par brûlure. Les facteurs qui augmentent les risques de formation de CH sont le genre, l’âge, la prédisposition génétique et la réponse immunologique du patient, le type de blessure, les dimensions et la profondeur de la plaie, sa zone anatomique et la tension mécanique appliquée à la plaie. De plus, des études précédentes ont démontré que les CH prolifèrent de façon exponentielle de 2 à 18 mois après la blessure.
Cependant, on ne comprend que très peu les mécanismes sous-jacents au développement d’une CH. Il n’existe par conséquent que très peu de thérapies efficaces. Les traitements non invasifs sont l’injection intralésionnelle de corticostéroïdes et le laser, mais ils ne sont pas totalement efficaces dans la prévention de la formation de CH. Des études récentes ont cherché à savoir si une injection intralésionnelle de toxine botulique de type A (BTXA) était plus efficace qu’une injection intralésionnelle de corticostéroïde ou de placébo pour empêcher la formation de CH. Cependant, ces traitements ont échoué car ils n’ont pas efficacement régénéré de tissu cutané sain. Une fois que les tissus cicatriciels sont matures, il est impossible pour le tissu environnant de régénérer du tissu cutané normal. Par conséquent, le traitement actuel pour les CH compte principalement sur une excision chirurgicale suivie d’irradiation postopératoire, ce qui constitue un traitement invasif. Il est essentiel de comprendre les mécanismes fondamentaux et d’établir des stratégies efficaces afin d’empêcher la formation de cicatrices hypertrophiques.
Cette analyse a pour but d’établir la marche à suivre dans la phase précoce après cicatrisation, afin de prévenir la formation de CH en se concentrant sur les stratégies qui excluent l’usage interne d’agents thérapeutiques. Il y est suggéré le potentiel de nombreuses thérapies pour le traitement des plaies qui sont susceptibles de se développer en CH suite à une brûlure, une blessure ou un acte chirurgical.
La cicatrisation cutanée consiste en trois phases séquentielles : inflammation, prolifération et régénération. La formation de CH peut survenir suite à une anomalie dans ces processus. Lorsque la lésion cutanée est profonde, une cascade inflammatoire précoce est activée et de nombreuses cellules inflammatoires s’infiltrent dans la zone lésée et libèrent des cytokines. Les cytokines stimulent la migration de kératinocytes et de fibroblastes vers la région de la plaie ; il s’ensuit, 4 à 5 jours après, une prolifération de ces cellules. Les fibroblastes sécrètent des protéines de la matrice extracellulaire (MEC) telles que la fibronectine, le collagène et l’acide hyaluronique, qui portent à la formation de tissu de granulation. Pendant la phase de prolifération, l’abondante vascularisation et l’angiogenèse jouent un rôle déterminant en fournissant les cellules inflammatoires et les fibroblastes nécessaires à la formation de matrice de granulation provisoire. Il est bien connu que la densité vasculaire est supérieure dans les cicatrices hypertrophiques par rapport aux cicatrices normales. Environ une semaine après le début de la plaie, certains fibroblastes se différentient en myofibroblastes qui sécrètent également des protéines de la MEC, y compris le collagène type 1 et 3. Les myofibroblastes sont des cellules positives aux actines alpha des cellules musculaires lisses activées par le facteur de croissance transformant β1 (TGF-β1). Ils jouent un rôle clé dans la contraction des bords de la plaie et la réduction de ses dimensions. Simultanément, la ré-épithélialisation débute alors que les kératinocytes prolifèrent au bord de la plaie. Une fois la ré-épithélialisation commencée, le nombre de vaisseaux sanguins diminue, ce qui induit l’apoptose des fibroblastes et des myofibroblastes. Par conséquent, la contraction de la plaie est discontinue. C’est la raison pour laquelle il n’y a que peu de fibroblastes dans le tissu cicatriciel mature.
La formation d’une cicatrice hypertrophique est considérée comme étant le résultat d’un déséquilibre entre la synthèse et la dégradation de la MEC pendant la cicatrisation. Cependant, l’excès de cytokines inflammatoires, dont IL-1β, IL-6 et TNF-α, non seulement contribue à la prolifération des fibroblastes et à la synthèse de la MEC, mais inhibe les activités des collagénases et augmente la production d’inhibiteurs des collagénases. Ceci a pour résultat une composition anormale du collagène et, par conséquent, une cicatrisation hypertrophique. Tout le monde concorde sur le fait que le temps nécessaire à une complète cicatrisation est le facteur prépondérant à la prédiction de la formation d’une CH. Des études antérieures sur des patients présentant des brûlures indiquent que seulement un tiers des plaies avait développé du tissu cicatriciel hypertrophique lorsque la cicatrisation avait duré de 14 à 21 jours. D’autre part, 78 % des plaies avaient produit des CH lorsque la cicatrisation avait duré plus de 21 jours. Les traitements font souvent l’objet de controverses, surtout dans le cas de brûlures. Il est difficile d’établir avec certitude le degré et la profondeur de la plaie, mais aussi de se mettre d’accord sur la gestion postopératoire. Pendant le processus de cicatrisation, toute anomalie peut avoir une influence négative sur la régénération tissulaire et induire la formation d’une CH. Du point de vue de la prévention, certaines interventions thérapeutiques devraient être recommandées pour les patients chez qui la cicatrice met plus de 14 jours à se refermer.
Le facteur de croissance transformant beta (TGFβ) est la plus représentative des cytokines à favoriser la fibrose et la formation de CH. Il est sécrété par de nombreuses cellules, principalement les lymphocytes T activés, les macrophages, les neutrophiles et les plaquettes. Chen et al. ont découvert que l’expression de TGFβ1 est supérieure dans les CH. L’application locale d’un inhibiteur de TGFβ1 dans les deux semaines suivant la blessure a produit une amélioration clinique en ce qui concerne la maturation cicatricielle. Qui plus est, de nombreuses études ont démontré l’influence du TGFβ1 sur la prolifération cellulaire, avec un mécanisme sous-jacent impliquant principalement la régulation du SMAD3 par le TGFβ1.
De nombreuses voies de transduction de signal contribuent à induire la prolifération cellulaire et à inhiber l’apoptose cellulaire, ce qui agit comme médiateur sur la formation et la promotion de CH. Parmi elles, la voie de signalisation TGFβ1/SMAD est considérée comme jouant un rôle important dans la formation de CH, principalement en favorisant deux fonctions : la synthèse ou la déposition de la MEC en stimulant les fibroblastes et l’induction de la différenciation des fibroblastes en myofibroblastes. La voie de signalisation impliquant la MAP kinase et celle des phosphoinositides 3 kinase/kinase B (PI3K/AKT) sont également les deux voies de signalisation les plus représentatives. Les MAP kinase, qui incluent les protéines ERK, JNK et p38, favorisent la voie de signalisation TGF-β1/SMAD des fibroblastes impliqués dans la formation de cicatrices. Cependant, le médicament à cible moléculaire spécifique n’a pas cliniquement été appliqué pour les CH. De nouveaux traitements sont sous observation. La plupart des options thérapeutiques pour la gestion des anomalies liées à la cicatrisation présentent une efficacité potentielle aussi bien comme monothérapies qu’en thérapies combinées.
Dans la deuxième partie de cet article, différentes approches thérapeutiques, consolidées ou nouvelles, seront illustrées : thérapie par pression, usage du silicone ou des stéroïdes, thérapie laser, approches chirurgicales ou injections de BTXA.
