Comment empêcher la formation de cicatrices hypertrophiques ?

Une cicatrice hypertrophique

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Thérapie anti-inflammatoire
Cas cliniques comme études expérimentales ont démontré que les cicatrices hypertrophiques (CH) étaient dues à une cicatrisation retardée. Une inflammation persistante de la peau lésée peut porter à la formation d’une CH et la thérapie anti-inflammatoire sera donc une stratégie efficace. L’interleukine 10 (IL-10) est considérée comme déterminante dans la formation de cicatrice de par ses actions régulatoires contre le recrutement et la différenciation de cellules inflammatoires. L’IL-10 a également des effets antifibrotiques de par l’activation d’une interaction entre les voies de signalisation PI3K/AKT et Janus kinase/transducteurs de signaux et activateurs de transcription 3 (JAK/STAT3) dans les fibroblastes stimulés par le TGFβ-1. C’est pourquoi l’IL-10 régule négativement l’expression du collagène dans les fibroblastes, conduisant ainsi à une atténuation de la fibrose.

Le gène 6 stimulé par le facteur de nécrose tumorale alpha (TSG-6) a été identifié dans de l’ADN complémentaire préparé à partir de fibroblastes traités par le TNF. Il appartient à la famille des protéines qui lient l’acide hyaluronique. TSG-6 inhibe l’expression des cytokines inflammatoires, parmi lesquelles l’IL-6, l’IL-1β et le TNF-α, et réduit l’angiogenèse, ce qui provoque l’apoptose de fibroblastes. TSG-6 est une protéine au double effet anti-inflammatoire et pro-apoptose ; par conséquent, l’injection de TSG-6 dans le tissu cicatriciel pourrait être efficace afin de réduire le dépôt de collagène.

Thérapie anti-angiogenèse

Les tissus des CH contiennent plus de microvaisseaux que le derme normal. Diverses recherches expérimentales ont été conduites sur l’efficacité de la thérapie anti-angiogénique pour réduire la formation de tissu anormal. Certaines études sur des souris décrivent qu’un anticorps monoclonal anti-facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) a inhibé avec succès, non seulement l’angiogenèse dans le tissu cicatriciel, mais également la production de MEC à partir de fibroblastes.

L’acide usnique est un composant actif présent principalement dans les lichens. Des études antérieures utilisant comme modèle animal des oreilles de lapins ont révélé que l’acide usnique atténuait la formation de CH ; ces effets ont été associés à la suppression de la voie de signalisation induite par le récepteur 2 du VEGF. Des investigations réalisées in vitro suggèrent que l’acide usnique supprime la prolifération, la migration et la formation des tubes des cellules endothéliales. En se basant sur ces principes, la thérapie anti-angiogenèse pourrait constituer une approche efficace et réalisable.

Thérapie par cellules dérivées du tissu adipeux

Une option relativement nouvelle dans la prévention des CH est l’autogreffe de graisse qui produit des améliorations partielles mais significatives du tissu cicatriciel anormal. Klinger et al. font rapport d’une évaluation clinique au moyen de l’Échelle d’évaluation des cicatrices patient et observateur (EECPO) et de mesures à l’aide d’un duromètre sur 20 patients présentant des CH. L’essai clinique a révélé que les régions traitées par autogreffe de cellules adipeuses s’étaient réduites de façon significative. Un rapport de Bruno et al. fait part d’un total de 93 cicatrices par brûlure évaluées par évaluation histologique. Dans l’étude, de nettes améliorations ont été observées 3 mois après la transplantation autologue de graisse. Ce mécanisme est encore en cours d’analyse, mais les cellules souches du tissu adipeux pourraient avoir un rôle dans ces améliorations histologiques et cliniques.

De nombreuses études ont montré que le tissu adipeux est composé de différents types de cellules, y compris les adipocytes, les cellules immunitaires et les cellules souches dérivées du tissu adipeux, et que celles-ci conservent leur potentiel de différenciation. Les cellules souches dérivées du tissu adipeux sont nombreuses dans les tissus adipeux et peuvent être facilement acquises, séparées et cultivées, raison pour laquelle elles sont aujourd’hui amplement analysées quant à leur capacité à favoriser la cicatrisation. De plus, ces cellules souches dérivées du tissu adipeux exercent une fonction régulatrice de l’inflammation en sécrétant diverses substances bioactives ; elles sont également supposées inhiber la formation de cicatrices anormales. Qui plus est, sur la base de modèles animaux de cicatrisation, la transplantation de ces cellules souches dérivées du tissu adipeux dans le tissu cicatriciel peut être efficace pour inhiber la prolifération des fibroblastes et leur transformation en myofibroblastes en réduisant le monoxyde d’azote (NO). Une étude des cicatrices sur des modèles d’oreilles de lapin démontrent que le niveau des protéines p53 était plus élevé dans les tissus des CH que dans les tissus cicatriciels normaux. Selon des rapports précédents, les cellules souches mésenchymateuses (CSM) avec une invalidation génique de p53 perdent leur capacité à réduire la prolifération des fibroblastes à travers l’augmentation de la production de NO. Ces résultats suggèrent que les effets des CSM dépendent des voies liées à p53.

En outre, on a récemment déterminé le rôle que jouent les cellules souches dérivées du tissu adipeux dans la prévention et le traitement des cicatrices pathologiques. Un test d’immunofluorescence a révélé que les cellules souches dérivées du tissu adipeux peuvent inhiber l’expression de l’α-SMA (actine alpha des muscles lisses) et favoriser l’expression du gène DCN. Le gène DCN est un complexe extracellulaire de petites molécules synthétisé par les fibroblastes. Il peut se lier à TGFβ1 pour réduire son activité ainsi que la formation de fibrose. La thérapie liée au gène DCN est également prévue dans la prévention et le traitement d’une formation cicatricielle excessive.

Points de vue et limitation

Les traitements visant des cibles moléculaires, parmi lesquelles les cytokines, représenteront les options futures dans la prévention et le traitement des CH. Récemment, des médicaments visant à bloquer la voie de signalisation spécifique ont été utilisés dans des situations cliniques. Par exemple, un inhibiteur de JAK a été appliqué en traitement topique d’une dermatite atopique. Ce traitement topique est préférable étant donné les effets secondaires. Il est possible à ce stade de fournir des stratégies afin de prévenir la formation de CH. Des études plus fondamentales et des essais cliniques, y compris des thérapies combinées, sont nécessaires afin d’investiguer sur les mécanismes de la formation de CH et de la prévenir.

Pendant des décennies, on a utilisé des modèles animaux de CH pour révéler la pathophysiologie des cicatrices et tester de nouvelles thérapies. Parmi ces modèles, les oreilles de lapin, les cochons blancs et les souris nues. La principale limitation de ces modèles était l’incapacité de reproduire le processus normal du développement de CH. La cicatrisation aberrante, dont font partie les CH, est spécifique aux humains. Les animaux de laboratoire ont, sous le derme, une couche fibromusculaire considérée comme la principale différence pathologique avec les humains. Par conséquent, dans les modèles animaux, guérir d’une blessure dépend de la contraction de la plaie plutôt que de la ré-épithélialisation. Les oreilles de lapin sont un modèle bien établi pour les CH et ce modèle est amplement utilisé pour les investigations. Cependant, la physiologie et le système immunitaire de la peau de lapin sont très différents de ceux des humains. De plus, la prédisposition génétique, qui joue un rôle important dans la formation des CH chez l’homme, n’a pas été prise ne compte avec le modèle animal d’oreille de lapin.

Conclusion

L’accélération du processus de cicatrisation peut réduire l’incidence de formation de CH, il est donc important d’intervenir au premier stade de cicatrisation avec une gestion correcte. Cet article présente quelques-unes des stratégies possibles basées sur des preuves moléculaires afin de prévenir la formation de CH suite à une cicatrisation. Il sera nécessaire d’effectuer d’autres études qui révèleront les mécanismes sous-jacents de la cicatrisation et de la formation de CH afin de fournir de nouvelles options de traitement pour la gestion de la cicatrisation aberrante.

Sources :

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